La Fondation Bettencourt Schueller et l’Inserm poursuivent leur politique de renforcement des liens entre la recherche fondamentale et la recherche clinique : quatre postes de « chef de clinique-assistant » (CCA) à temps de recherche protégé, appelés CCA-Inserm-Bettencourt, sont ouverts tous les ans depuis 2017.
Un lien entre recherches fondamentale et clinique
Les jeunes médecins et pharmaciens titulaires d’une thèse de sciences terminent leur internat avec deux doctorats en poche et sont promis à de grandes contributions théoriques et cliniques. Néanmoins, ils devront attendre plusieurs années après la fin de l’internat pour être recrutés à un poste hospitalo-universitaire et pouvoir allier soins et recherche scientifique. Ces quelques années de battement, durant lesquelles les contraintes de l’hôpital sont trop nombreuses, ne leur permettent pas de garder un lien avec la recherche fondamentale.
Devant cette réalité, la Fondation Bettencourt Schueller et l’Inserm ont initié en 2017 un programme intitulé CCA-Inserm-Bettencourt. Ces contrats de chef de clinique des universités-assistant des hôpitaux (CCA) s’inscrivent dans la suite logique des doubles cursus médecine-sciences. Il était nécessaire de permettre aux jeunes médecins et pharmaciens titulaires d’un doctorat en sciences d’initier leur carrière hospitalo-universitaire dès la fin de leur internat.
Une opportunité unique
La particularité de ces CCA dit « à temps de recherche protégé » est de permettre aux cliniciens de disposer de 50 % de leur temps pour leur activité hospitalière et 50 % pour leur recherche. Quatre de ces postes sont soutenus chaque année par la Fondation Bettencourt Schueller. Comme les autres postes de CCA, la durée maximale de leur activité est de 4 ans. Les lauréats du programme réalisent leur projet de recherche pendant leur clinicat, au sein d’une équipe de recherche et en partenariat avec une équipe hospitalière.
La Fondation soutient également l’activité de recherche du lauréat pour lui permettre de mener son projet dans de bonnes conditions. Cet avantage précieux permet aux jeunes cliniciens d’approfondir leurs compétences dans leur spécialité médicale de prédilection tout en apprenant à mener indépendamment leurs projets de recherche.
En parallèle, le financement de leur mi-temps libéré à l’hôpital permet de proposer au service clinique une solution pour obtenir un autre demi-poste pendant l’absence du clinicien : un praticien attaché, un CCA supplémentaire ou un assistant hospitalier spécialiste.
Un effort pionnier
Ce nouveau programme confirme que l’investissement de la Fondation dans la formation précoce des médecins à la recherche porte ses fruits. Mieux insérés dans le tissu hospitalo-universitaire, les jeunes doubles diplômés acquièrent l'expérience et l’autonomie nécessaires pour leur pratique médicale et pour conduire un projet et une équipe scientifique. L'expérience de CCA-Inserm-Bettencourt leur donnera les clés pour accéder, au terme de leur clinicat, aux postes statutaires hospitalo-universitaires. Ces postes leur permettront alors de continuer à exercer leur double vocation.
Si le CCA-Inserm-Bettencourt concerne un nombre restreint de jeunes médecins et pharmaciens, ce statut devrait faire des émules, à l’instar de l’École de l’Inserm Liliane Bettencourt. Cette toute première école médecine-sciences de France avait d’abord été conçue dans l’idée de lutter contre la démédicalisation progressive de l’Inserm qui, depuis les années 1980, voyait sa proportion de médecins chuter vertigineusement. Or, la contiguïté entre clinique et recherche est essentielle au progrès thérapeutique : la proximité avec les patients inspire, promeut et accélère la recherche translationnelle, celle qui apporte les innovations des laboratoires aux chevets des malades. Les CCA Inserm Bettencourt participeront à ces échanges fructueux tout en contribuant à déployer le réseau de la recherche biomédicale française d'excellence.
Les lauréats du programme CCA-Inserm
Olivier Aubert
Olivier Aubert, médecin néphrologue, Paris Centre de recherche cardiovasculaire
Lauréat 2017 du programme CCA-Inserm-Bettencourt, Olivier Aubert s’intéresse depuis son doctorat à la recherche translationnelle en transplantation rénale. Son objectif est de développer une meilleure compréhension du rejet humoral, c’est-à-dire le rejet d’une greffe dû à la présence d’anticorps dirigés contre le greffon. Ses résultats de thèse ont montré que la production de tels anticorps pendant et après la greffe augmentait le risque de rejet par rapport à la présence des mêmes anticorps avant la greffe.
Olivier Aubert s’intéresse alors aux déterminants de survie des greffons. Il réalise pour cela des études transcriptomiques et des analyses statistiques sur de larges cohortes prospectives et multicentriques de patients transplantés rénaux. Il caractérise le profil immunologique des patients dans le but d’améliorer la compréhension des causes spécifiques de perte des greffons et d’optimiser les critères diagnostiques du rejet d’organe.
Olivier Aubert veut faire rentrer la transplantation rénale dans l’ère de la médecine personnalisée. Le développement d'outils pronostiques lui permettront de prédire le déclin individuel de la fonction rénale, mais aussi pour prévenir l’échec de greffe. Son projet est mené au Paris Centre de recherche cardiovasculaire et ses patients se trouvent au sein du service de transplantation rénale adulte de l’Hôpital Necker.
Romain Levy
Romain Levy, médecin, immunologiste, Institut Imagine
Lauréat de la première promotion du programme CCA-Inserm-Bettencourt, Romain Levy est médecin et immunologiste. Au terme de son internat, il a effectué une thèse de sciences au cours de laquelle il a identifié des facteurs génétiques héréditaires prédisposant des individus par ailleurs sains à des infections sérieuses par des pathogènes très communs.
Au sein de l’Institut des maladies génétiques parisien Imagine, il poursuit son projet dans cette voie. Ses recherches portent sur la découverte de nouveaux déficits immunitaires héréditaires qui confèrent une prédisposition sélective à un nombre restreint, voire à un seul type, d’agents infectieux. L'analyse des données de séquençage du génome chez des patients montrant une susceptibilité accrue aux infections fongiques sévères et récurrentes de la peau et des muqueuses permettra la caractérisation génétique et moléculaire de nouvelles mutations. Chaque déficit immunitaire héréditaire nouvellement caractérisé fournit des informations cruciales sur les mécanismes de la réponse immunitaire.
En parallèle, les activités d’immunologiste de Romain Levy prennent place au sein du service d’immunologie, hématologie et rhumatologie pédiatriques de l’Hôpital Necker-Enfants malades. Il a à charge des enfants atteints de déficits immunitaires héréditaires.
Sarah Watson
Sarah Watson, oncologue, chercheure-clinicienne à l'Institut Curie
Sarah Watson est lauréate 2017 du programme CCA Inserm Bettencourt. Elle est l'auteure de travaux majeurs sur les sarcomes, tumeurs bénignes rares dont l'hétérogénéité rend la prise en charge des patients complexe.
Auteure d'une thèse de sciences en oncologie médicale au sein du double cursus médecine-science de l’École Normale Supérieure, elle poursuit à l’Institut Curie des travaux de recherche s'attachant à analyser le patrimoine génétique et du profil d’expression génique des tumeurs des patients. Ces travaux permettront de faire de nouvelles propositions de thérapies ciblées et adaptées aux anomalies identifiées.
Les sarcomes sont également au cœur de l’activité clinique de Sarah Watson auprès des patients du service d’oncologie médicale de l’Institut Curie. Cet hôpital accueille un nombre conséquent de patients atteints de sarcomes pour lesquels le développement de stratégies thérapeutiques innovantes est primordial.
Vincent Planche
Vincent Planche, neurologue, Institut des maladies neurodégénératives
Ancien élève de l’École de l’Inserm Liliane Bettencourt, Vincent Planche a réalisé une thèse de sciences portant sur les troubles mnésiques précoces dans la sclérose en plaques. Il est lauréat de la promotion 2017 du programme CCA Inserm Bettencourt.
Au sein de l’Institut des Maladies Neurodégénératives de Bordeaux, il explore la propagation des protéines Tau dans la maladie d’Alzheimer. Ces protéines, sous leur forme pathologique, s’accumulent dans le cerveau des patients et pourraient être la cause réelle de leur déclin cognitif. L’étude de leur transmission de cellule en cellule éclaire la genèse des différentes présentations cliniques et l’évolution de la maladie vers la démence. Ce projet s’appuie sur une approche pré-clinique inédite chez le primate non-humain, et pourrait permettre d’aboutir à la découverte de nouvelles molécules thérapeutiques efficaces.
À l’hôpital, Vincent Planche travaille auprès des patients du Centre mémoire de ressources et de recherche du CHU de Bordeaux. Son projet est donc également dédié à la recherche translationnelle, au diagnostic et à la prise en charge des patients souffrants de maladie d’Alzheimer.
Baptiste Balanca
Baptiste Balanca, chef de clinique assistant en anesthésie-réanimation au CHU de Lyon et chercheur en neurosciences
Ancien étudiant de l’École de l’Inserm Liliane Bettencourt, Baptiste Balanca est lauréat 2018 du programme CCA-Inserm-Bettencourt. Il est spécialiste des lésions cérébrales consécutives aux traumatismes crâniens sévères. Durant son doctorat de sciences, il travaille sur les effets de courants dits « de dépolarisation » sur l’homéostasie cérébrale, suite à un traumatisme crânien expérimental. Ces dépolarisations envahissantes sont un biomarqueur de gravité et caractérisent l’initiation de nouvelles lésions cérébrales. Son projet de recherche décrypte la physiopathologie du traumatisme crânien.
Dans une partie pré-clinique, Baptiste Balanca s’intéresse au métabolisme cérébral lors de lésions cérébrales aiguës. Il évalue les effets des agents thérapeutiques utilisés en réanimation, afin de mieux comprendre quels sont ceux qui permettent d’améliorer les dysfonctionnements cérébraux. Par une approche clinique, il étudie également les courants de dépolarisations chez les patients en réanimation présentant une grave lésion cérébrale. La surveillance systématique de ces courants permettrait d’implémenter des algorithmes de prise en charge plus précoce.
Son projet fait partie des recherches de l’unité « Recherche translationnelle et Intégrative en Epilepsie » au Centre de recherche en neurosciences de Lyon.
Boris Chaumette
Boris Chaumette, médecin, chercheur, Centre de psychiatrie et Neurosciences, Service Hospitalo-Universitaire du Centre Hospitalier Sainte-Anne
Boris Chaumette est lauréat 2018 du programme CCA-Inserm-Bettencourt. Son double parcours clinique/recherche a débuté dès son admission à l’École de l’Inserm Liliane Bettencourt. Pendant son internat de médecine, il réalise sa thèse en biologie sur les troubles psychotiques.
Boris Chaumette s’intéresse à l’identification des facteurs biologiques intervenant dans la transition psychotique vers la schizophrénie. Il étudie les anomalies biologiques évolutives, notamment les modifications de l’expression des gènes, à chacun des stades de la maladie. Sa recherche permettra de proposer des interventions précoces et des thérapeutiques spécifiques à chaque phase de la maladie. Boris Chaumette travaille également à la mise en évidence de variants rares de la schizophrénie. Les identifier, à l’aide des connaissances moléculaires actuelles, permettra d’améliorer la prise en charge des patients.
Les recherches de Boris Chaumette sont hébergées au Centre de psychiatrie et Neurosciences, au sein du Service Hospitalo-Universitaire du Centre Hospitalier Sainte-Anne. Ses consultations ont lieu au Centre de Référence Maladie Rare à Saint-Anne.
Charles Laidi
Charles Laidi, chef de clinique assistant des hôpitaux au CHU Mondor, au sein du service de psychiatrie adulte
Lauréat 2018 du programme CCA-Inserm-Bettencourt, Charles Laidi se tourne vers la recherche après ses études de médecine en psychiatrie. Au contact de ses patients, il est marqué par leur souffrance psychique et souhaite dès lors mieux comprendre leurs pathologies, à la fois pour aider les patients mais aussi pour contribuer à la déstigmatisation de la maladie mentale.
À l’Institut Mondor de la Recherche Biomédicale, Charles Laidi étudie les relations entre le cervelet et deux pathologies : la schizophrénie et l’autisme. Le cervelet contient plus de la moitié des neurones du cerveau et est impliqué dans une grande variété de processus cognitifs comme la mémoire de travail, le traitement des émotions ou encore la cognition sociale. Certains modèles suggèrent qu’une altération du cervelet pourrait expliquer certaines dimensions cliniques de la schizophrénie et de l’autisme.
Dans ses recherches, Charles Laidi évalue les corrélations entre l’anatomie structurale et fonctionnelle du cervelet et les dimensions cliniques de la schizophrénie et de l’autisme. Pour cela, il a accès aux données d’une cohorte de patients américains. En partenariat avec le centre Neuropin du CEA, il étudie également l’efficacité d’une thérapie par stimulation non invasive du cervelet, une technique appelée stimulation direct à courant continu.
Zine Eddine Kherraf
Zine Eddine Kherraf, chercheur, Institut pour l’avancée des biosciences - Génétique, Épigénétique et Thérapies de l’infertilité
Lauréat 2018 du programme CCA-Inserm-Bettencourt, Zine Eddine Kherraf s’intéresse à la médecine de la reproduction. Il travaille à l’Institut pour l’avancée des biosciences à Grenoble dans un laboratoire hospitalier de génétique de l’infertilité.
Ses travaux de thèse l’ont amené à étudier les défauts génétiques sévères de la spermatogénèse entrainant une infertilité masculine. L’identification des gènes impliqués dans ces défauts de fertilité a permis de comprendre leur fonction et leur pathogénie moléculaire et cellulaire. Dans son projet de recherche pour son clinicat, Zine Eddine Kherraf souhaite identifier et caractériser de nouvelles causes génétiques de l’azoospermie non-obstructive, une forme très sévère d’infertilité masculine. Les nouvelles techniques de séquençage ainsi que des modèles murins présentant plusieurs mutations génétiques spécifiques permettront d’améliorer la compréhension de ces mutations et le diagnostic des patients infertiles.
En parallèle de ses recherches, Zine Eddine Kherraf exerce son activité hospitalière au CHU de Grenoble. Il participe à l’évolution du circuit de diagnostic génétique de l’infertilité. Le transfert de ses résultats vers le secteur hospitalier permettra une meilleure prise en charge du couple infertile.
Bénédicte Oulès
Bénédicte Oulès, médecin, dermatologue, Institut Cochin
Ancienne élève de l’École de l’Inserm Liliane Bettencourt, Bénédicte Oulès a interrompu son cursus médical à plusieurs reprises pour se former à la recherche scientifique. Elle a ainsi réalisé un master 2 en sciences puis pour une thèse en biologie cellulaire, à l’Institut Necker-Enfants Malades à Paris. Enfin, elle a pris une disponibilité durant son internat en dermatologie et rejoint le King’s College de Londres pour un post-doctorat. Dans le laboratoire de la Professeure Fiona Watt, Bénédicte Oulès a réalisé des recherches concernant le maintien de l’équilibre du follicule pilo-sébacé, une petite formation anatomique de la peau qui contient les glandes sébacées et la cavité où prend naissance le poil.
Son projet scientifique en tant que CCA suit directement cette ligne de recherche. La dermatologue a rejoint l’équipe de biologie cutanée du Docteur Pierre-Olivier Couraud à l’Institut Cochin, afin de décrypter les bases moléculaires des dysfonctions cutanées dans l’hidradénite suppurée, aussi appelée maladie de Verneuil.
Dans son travail clinique au sein du service de Dermatologie de l’hôpital Cochin, Bénédicte Oulès se spécialise dans la dermatologie tumorale et la dermatologie des pathologies inflammatoires annexielles, c’est-à-dire touchant l’espace entre l’utérus et le petit bassin.
Laura Polivka
Laura Polivka, médecin, dermatologue
Laura Polivka est dermatologue. Son projet de recherche en tant que CCA, au sein de l’Institut Imagine à Paris dans le laboratoire du Professeur Olivier Hermine, concerne les mastocytoses et les syndromes d’activation mastocytaire à début pédiatrique. Ces maladies rares, potentiellement très sévères, sont caractérisées par des dysfonctions de cellules du système immunitaire, les mastocytes.
Laura Polivka possède déjà une grande expertise dans le domaine. En effet, lors de son doctorat en sciences, elle a démontré que chez 90 % des patients, une mutation génétique des mastocytoses était associée à une régression spontanée des lésions au moment de l'adolescence. Alors même qu'elle réalisait ces investigations scientifiques, Laura Polivka a maintenu une activité clinique à l’Hôpital Necker-Enfants Malades, avec une demi-journée par semaine de consultation pour de jeunes patients atteints de mastocytoses et syndromes d’activation mastocytaire. Le CCA-Inserm-Bettencourt lui permet de continuer ces deux pratiques qui se nourrissent mutuellement.
Lina Benajiba
Lina Benajiba, chercheuse en oncohématologie, Centre d’Investigations Cliniques de l’Hôpital Saint-Louis à Paris
Lina Benajiba se spécialise en oncohématologie. Cette discipline lui permet une pratique médicale à la frontière entre médecine et sciences, une double culture qu’elle a apprivoisée au cours de sa formation au sein de l’École de l’Inserm Liliane Bettencourt. En effet, les thérapies actuelles dans le domaine des cancers du sang sont très limitées, et Lina Benajiba, inspirée par ses patients, souhaite enrichir les thérapies existantes grâce à des travaux de recherche translationnelle.
Elle a réalisé sa thèse de sciences dans un laboratoire affilié à Harvard, en co-direction avec une équipe de l’Institut Imagine à Paris. Ces quatre années de doctorat lui ont permis d’explorer en détails les mécanismes physiopathologiques de la leucémie aiguë myéloïde, un cancer du sang au pronostic extrêmement défavorable. Elle a ainsi démontré la dépendance des cellules leucémiques à certains processus cellulaires-clés, tels que la différenciation cellulaire, ouvrant de nouvelles voies pour combattre ce cancer.
Grâce au programme CCA-Inserm-Bettencourt, Lina Benajiba partage ses journées entre le Centre d’Investigations Cliniques de l’Hôpital Saint-Louis à Paris et le laboratoire Inserm du Docteur Alexandre Puissant. Ses recherches scientifiques déploient un programme novateur d’exploration des conditions du micro-environnement de la moelle osseuse favorisant le développement de la leucémie aiguë myéloïde et des chimiorésistances. Lina Benjiba espère que de futures découvertes de nouvelles cibles thérapeutiques pourront ainsi être transférées au chevet des patients le plus vite possible.
Thomas Bienvenu
Thomas Bienvenu, médecin, chercheur, Neurocentre Magendie
Lauréat 2019 du programme CCA-Inserm-Bettencourt, Thomas Bienvenu a directement fait suivre son passage à l’École de l’Inserm Liliane Bettencourt par un doctorat à l’Université d’Oxford. Ses travaux ont marqué un tournant décisif dans l’étude des circuits neuronaux des émotions.
Son projet de CCA crée une continuité entre ses découvertes de thèse, les techniques d’étude in vivo de pointe apprises en post-doctorat et son clinicat en psychiatrie, qui l’amène à prendre en charge des patients atteints de pathologies chroniques et invalidantes touchant les émotions. Thomas Bienvenu se consacre chaque mois, deux semaines à temps plein, à ses missions cliniques au Centre régional de référence des pathologies anxieuses et de la dépression au Centre Hospitalier Charles Perrens de Bordeaux. Il enseigne également dans le double-cursus médecine-sciences qu’il coordonne à Bordeaux depuis 2017.
Grâce à son poste CCA-Inserm-Bettencourt, les deux autres semaines sont consacrées à ses investigations scientifiques au Neurocentre Magendie. Celles-ci sont focalisées sur le cortex préfrontal médian, structure cérébrale nécessaire à l’apprentissage et à l’expression des émotions, bien connectée à l’amygdale, et qui provoque des troubles anxieux lorsqu’elle est dysfonctionnelle. Grâce à ce projet, Thomas Bienvenu espère approfondir la connaissance des circuits neuronaux du cortex préfrontal, essentielle au développement de thérapies de précision pour la prise en charge des troubles anxieux, en particulier les troubles anxieux sévères et complexes et la dépression pharmacorésistante.
Marie-Gabrielle Duperron
Equipe Epidémiologie intégrative et génétique du vieillissement cérébral et vasculaire - VINTAGE, Centre de Recherche Bordeaux Population Health (BPH), Inserm U1219, Université de Bordeaux
Marie-Gabrielle Duperron est médecin de santé publique, gériatre et Docteur en santé publique. Le double cursus médecine-sciences de l’École de l’Inserm Liliane Bettencourt lui a permis de réaliser un master en neurosciences/neuroimagerie, puis un master et une thèse en épidémiologie. Elle travaille sur les pathologies neurodégénératives et vasculaires en utilisant des analyses de données en grande dimension. Elle a rédigé une thèse en santé publique à l'Université de Bordeaux autour des déterminants génétiques des espaces dilatés périvasculaires.
Lors de son clinicat, grâce au programme CCA-Inserm-Bettencourt, Marie-Gabrielle Duperron partage équitablement son temps entre une activité clinique dans l'unité de consultation mémoire et l’hôpital de jour du CHU de Bordeaux, et une activité de recherche au sein de l’équipe VINTAGE du Centre de Recherche Bordeaux Population Health.
Son projet de recherche vise à mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de la maladie des petites artères cérébrales (MPAC). Marie-Gabrielle Duperron souhaite identifier des biomarqueurs de la MPAC. Ils permettront notamment d’identifier des cibles thérapeutiques et de développer des programmes de prévention afin de ralentir son évolution et ainsi d’éviter ou retarder la survenue d’un AVC, d’un déclin cognitif ou d’une démence.
Maxime Gauberti
Maxime Gauberti, radiologue, Groupe Physiopathology and Imaging of Neurological Disorders / INSERM U1237, GIP Cyceron, Caen
Maxime Gauberti, radiologue, a soutenu sa thèse de sciences sur les aspects moléculaires et cellulaires de la biologie en 2012. Pendant ses études de médecine il a un suivi un double cursus médecine-sciences à l’École de l’Inserm Liliane Bettencourt. Tout au long de sa carrière de chercheur dans le laboratoire du Professeur Denis Vivien à Caen, il s’intéresse aux pathologies neurovasculaires et au développement de l’imagerie moléculaire, qui permet de visualiser des événements moléculaires et cellulaires de manière non invasive.
Dans la continuité de son parcours scientifique, il se spécialise en neuroradiologie interventionnelle et diagnostique au CHU de Caen. Il y partage son temps avec le développement d’un projet de recherche au GIP Cyceron, et à l’enseignement au sein de l’UFR de santé de Caen.
L’un des défis pour l’étude des maladies neurovasculaires est la disponibilité de systèmes d’imagerie non invasive dotés d’une bonne résolution et sensibilité. Dans ce contexte, Maxime Gauberti a centré ses études sur le développement d’un agent de contraste pour imagerie par résonance magnétique (IRM). Cette approche a été utilisée avec succès pour identifier l’inflammation dans plusieurs maladies neurodégénératives, les accidents vasculaires cérébraux, l’inflammation systémique et la sclérose en plaques. Le potentiel de ce type d’imagerie pour la santé humaine est très important, car sa sensibilité est semblable à celle d’autres techniques disponibles, mais sans les effets négatifs, c’est-à-dire sans émission de radiations ionisantes.
Le but de son projet scientifique en tant que CCA est de produire des microparticules superparamagnétiques biodégradables et de démontrer leur efficacité pour l’imagerie. L’étude de ces nouvelles microparticules ouvre un nouveau champ de recherche et devrait permettre une application clinique de cette technologie à moyen terme.
Roger Sun
Equipe ImmunoRadAI dans l’UMR 1030 Radiothérapie Moléculaire, Institut de cancérologie Gustave Roussy, Villejuif
Sujet de recherche : « Intelligence artificielle et imagerie médicale pour la prédiction de la réponse à l'immunothérapie et aux combinaisons de radiothérapie-immunothérapie ». Roger Sun est oncologue-radiothérapeute. Il interrompt son internat en 2016 pour effectuer un master 2 et une thèse en sciences de la vie et de la santé, et développer un projet de recherche sur l'analyse computationnelle d'imagerie médicale, ou radiomique, au Centre de Vision Numérique de CentraleSupelec.
La radiomique est une méthode non-invasive qui permet, par exemple, d’apprécier une tumeur dans son ensemble, de suivre l'évolution de ses changements au cours d’un traitement, et de développer de nouveaux biomarqueurs. L’équipe de recherche de Roger Sun utilise cette technique dans le contexte des tumeurs cancéreuses. L'immunothérapie a profondément modifié la prise en charge de nombreux cancers. Cependant, il est souhaitable d'identifier les patients susceptibles de répondre à ce traitement (20 à 50 %) afin d'éviter d'exposer les autres patients aux effets secondaires potentiels d'un traitement inefficace.
Grâce au programme CCA-Inserm-Bettencourt, Roger Sun partagera son temps entre la recherche et l’activité hospitalière dans le département de radiothérapie de Gustave Roussy, et sera activement impliqué dans l’enseignement et l’encadrement d’étudiants, activités qu’il affectionne particulièrement.
Alexandre de Nonneville
Alexandre de Nonneville, Équipe Oncologie Prédictive au Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille / Inserm U1068, Marseille
Projet de recherche : « Mécanisme alternatif de maintenance des télomères (ALT) dans le cancer du sein métastatique : recherche de nouvelles voies moléculaires et cibles thérapeutiques ».
Alexandre de Nonneville est oncologue médical. Il a soutenu sa thèse de médecine en 2016, son Master en sciences en 2017, puis entrepris une thèse en biologie moléculaire dans l’équipe Télomères et Chromatine de Vincent Géli à Marseille la même année. Il a complété sa formation en recherche fondamentale et translationnelle au cours d’une mobilité internationale dans le laboratoire de Roger Reddel au Children's Medical Research Institute à Sydney.
Grâce au soutien du programme CCA Inserm-Bettencourt, Alexandre de Nonneville pourra, en parallèle de ses activités cliniques au sein du département d’Oncologie Médicale de l’Institut Paoli-Calmettes à Marseille, poursuivre ses activités de recherche sur le mécanisme alternatif de maintenance des télomères (appelé ALT). Ce mécanisme spécifique aux cellules cancéreuses leur permet d’échapper à la sénescence et ainsi d’acquérir la capacité à proliférer indéfiniment. L'ALT est observé dans 10 à 15 % des cancers et représente une cible thérapeutique potentielle précieuse, actuellement inexploitée. Le projet soutenu vise à étudier le ALT dans le cancer du sein métastatique, une maladie à forte prévalence et au pronostic sombre. Le Docteur de Nonneville espère améliorer les connaissances fondamentales sur les voies moléculaires associées au ALT, avec la perspective du transfert de la biologie des télomères en clinique via le développement de marqueurs prédictifs et de thérapies ciblées.
Astrid Chevance
Equipe METHODS au Centre of Research in Epidemiology and StatisticS (CRESS)/ UMR1153, Hôpital Hôtel-Dieu, Paris
Projet de recherche : « Évaluer la douleur psychique : développement et validation d’un outil de mesure. Étude de prévalence chez les personnes atteintes de maladies chroniques ». Astrid Chevance est interne en psychiatrie et Docteure en santé publique. Elle souhaite développer l’épidémiologie clinique pour la santé mentale au sein de l’équipe METHODS à Paris. Le projet de clinicat qu’elle conduira vise à développer des outils pour évaluer la douleur psychique, qui est peu ou pas étudiée en recherche alors qu’elle est une réalité clinique quotidienne indéniable. Cette douleur psychique est un ressenti négatif, intolérable et durable et qui est associé au suicide. Ses études contribueront aux bases scientifiques nécessaires pour mieux prendre en compte le diagnostic et le traitement de la douleur psychique chez des personnes atteintes de maladies chroniques. En parallèle de ses recherches, Astrid Chevance effectuera des consultations en psychiatrie dans le Service Hospitalo- Universitaire de Sainte-Anne, à Paris.
Vivien Szabo
Equipe Physiopathologie de la transmission synaptique à l’Institut de Génomique Fonctionnelle / Inserm U1191 / CNRS UMR5203, Université de Montpellier
Titre du projet de recherche : « Rôle de l’atteinte microcirculatoire dans l’ischémie cérébrale retardée compliquant l’hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale ». Vivien Szabo est interne en anesthésie-réanimation et Docteur en neurosciences. Le projet qu’il mettra en œuvre lors de son clinicat est consacré à l’hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale, un accident vasculaire cérébral grave qui touche neuf à dix personnes sur 100 000, âgées en moyenne de cinquante-cinq ans. L’objectif du projet est de déterminer le rôle du réseau microvasculaire dans la constitution de lésions cérébrales ischémiques apparaissant quelques jours après l’hémorragie, et d’identifier les populations cellulaires impliquées. S’appuyant sur différentes techniques d’imagerie cérébrale, l’étude de Vivien Szabo permettra l’exploration d’une maladie au pronostic extrêmement sombre, en manque de stratégies thérapeutiques. Vivien Szabo consacrera 50 % de son temps à l’activité clinique dans le département d’anesthésie-réanimation de l’hôpital Gui de Chauliac, du CHU de Montpellier.
Charlotte Boullé
Service des maladies infectieuses et tropicales, CHU Montpellier la Colombière
Projet de recherche : Résistance aux antibiotiques en Afrique centrale : une approche « One Health ».
Charlotte Boullé est spécialiste de Maladies Infectieuses et Tropicales au CHU de Montpellier. Pendant son doctorat, elle s’est intéressée à la prise en charge décentralisée du VIH dans les zones rurales d'Afrique centrale. Au cours de ses futures recherches, elle étudiera sur ce même terrain la façon dont certaines bactéries s'échangent des gènes de résistance aux antibiotiques.
L’apparition des antibiotiques a marqué un tournant dans la mortalité liées aux infections bactériennes, et ce partout dans le monde. Néanmoins, en réponse à cette pression de sélection des mécanismes de résistance sont apparus, encourageant dans un premier temps à encourager le bon usage des antibiotiques, connu du grand public au travers des campagnes publicitaires « les antibiotiques c’est pas automatique » . Cette résistance, qui tend à se répandre, a des conséquences dramatiques pour les populations affectées, en particulier dans les pays à ressources limitées ou peu d’alternatives sont disponibles. Or, il devient évident que la médecine humaine n’est pas la seule en cause : les antibiotiques sont par exemple utilisés comme facteurs de croissance dans les élevages. Charlotte Boullé aura pour mission d'adopter une approche globale en s'intéressant à la circulation de la résistance entre les humains, les animaux et leur environnement. Objectif : identifier précisément l'origine géographique des souches bactériennes résistantes et les facteurs favorisant la transmission au Cameroun et en République du Congo. L'idée sera ensuite d'établir une surveillance et de mettre en place de bonnes pratiques pour atténuer les risques. Elle mènera cette mission à bien tout en continuant à exercer au sein du CHU de Montpellier la Colombière.
Marc Scherlinger
Service de rhumatologie du CHU de Strasbourg
Projet de recherche : L’interaction plaquette/neutrophile participe à la physiopathogénie du lupus systémique et représente une voie thérapeutique.
Jeune chercheur spécialisé en immuno-rhumatologie, Marc Scherlinger exerce au service de rhumatologie du CHU de Strasbourg. Il s'intéresse tout particulièrement au traitement du lupus érythémateux systémique.
Le lupus érythémateux systémique est une pathologie auto-immune qui touche principalement les jeunes femmes. Elle tire son nom d'un symptôme caractéristique : une éruption cutanée sur le visage, qui prend une forme de masque de « loup ». Cependant, les manifestations cliniques de cette maladie sont très variables, et peuvent toucher les articulations, les reins, les enveloppes du cœur (péricarde), le système nerveux, le sang... C'est en raison de cette variété qu'on appelle « systémique ». Elle est également caractérisée par le développement d'anticorps dirigés contre les composants de nos propres cellules tels que le noyaux et l’ADN.
Il existe des traitements pour cette maladie, basés sur des immunosuppresseurs. Il sont généralement efficaces, mais multiplient les risques d’infection chez les patientes, ainsi que les pathologies cardiovasculaires (infarctus, accident vasculaire cérébrales). Or, ces pathologies représentent la première cause de mortalité due au lupus... D’où la nécessité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques mieux tolérées. Marc Scherlinger compte bien s'atteler à cette tâche pour tracer des pistes qui permettraient de soigner cette maladie sans affaiblir le système immunitaire des malades. Il a déjà identifié une première piste : il étudiera l'interaction entre les plaquettes sanguines et les neutrophiles (globules blancs qui détruisent des bactéries) dans le lupus systémique. Son objectif sera de tracer la voie vers de nouvelles formes de thérapies. Il a rejoint pour cela le service de rhumatologie du CHU de Strasbourg, qui propose d'allier prise en charge des patients et recherche clinique et translationnelle.
Matthieu Duchmann
Équipe Mécanismes moléculaires de développement des leucémies aiguës myéloïdes, INSERM U944 – Université Paris Cité – APHP Hôpital Saint-Louis
Projet de recherche : Étude multi-omique de l'émergence de la résistance dans les leucémies aiguës myéloïdes.
Matthieu Duchmann est hématologue biologiste, et exerce au sein du laboratoire d’Hématologie moléculaire de l’hôpital Saint Louis. Au cours de son doctorat, il a cherché à comprendre le lien entre le degré d’hétérogénéité génétique des leucémies au diagnostic et la résistance à la chimiothérapie par des approches cellulaires et de génomique en cellule unique.
Comment la diversité des cellules leucémiques au diagnostic contribue-t-elle à la résistance au traitement ? C'est, en résumé, la question à laquelle s'efforce de répondre Matthieu Duchmann. Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) sont des cancers de la moelle osseuse. On sait maintenant que toutes les cellules leucémiques ne sont pas identiques au sein d’une leucémie, et qu’il existe souvent plusieurs « clones », dont certains sont résistants aux médicaments. Le traitement des LAM repose sur la chimiothérapie ou sur la combinaison azacitidine/vénétoclax chez les patients les plus fragiles. Ces deux traitements sont efficaces, mais une partie des patients n’obtient pas de réponse, et la majorité des patients qui y répondent rechutent.
Pour mieux identifier quand et comment les cellules leucémiques résistent au traitement, Matthieu Duchmann souhaite développer une nouvelle technique permettant de « zoomer » sur chaque cellule leucémique. Cela rendra possible d’étudier les différents mécanismes de résistance simultanés mis en jeu par chaque cellule sur des prélèvements répétés de patients dans les premières heures et jours de traitement. L’étude de ces mécanismes de résistance pourra permettre de développer des tests de dépistage précoce de la résistance au traitement, et surtout l’élaboration d’essais cliniques pour prévenir les rechutes.
Attaché à sa vocation médicale, il consacrera 50% de son temps à une activité hospitalière au sein du laboratoire d’Hématologie de l’hôpital Saint Louis à Paris.
Paul Bastard
Unité d’immunologie-Hématologie et Rhumatologie pédiatrique à l'hôpital Necker-Enfants malades
Projet de recherche : Étude des causes et conséquences des auto-anticorps anti-interférons de type I
Médecin dans l’Unité d’immunologie-Hématologie et Rhumatologie pédiatrique (UIHR) à l'hôpital Necker-Enfants malades, Paul Bastard y exerce actuellement en tant que chef de clinique. Il a mené des recherches durant quatre ans sur les causes des maladies infectieuses sévères à l'Institut Imagine à Paris et à l'université Rockefeller de New York. Dans la droite ligne de ses découvertes, il souhaite continuer à explorer les causes des infections virales pour mieux les comprendre et les traiter.
Parfois, notre corps se piège lui-même... Au cours de ses recherches, Paul Bastard a en effet découvert que certaines personnes développent des auto-anticorps qui bloquent les interférons de type I. Or, ces interférons de type I sont des cytokines (un ensemble particulier hétérogène de protéines) qui sont une composante majeure de notre immunité pour lutter contre les infections virales. S'en débarrasser n'est donc pas du tout une bonne idée. Pourtant, ces auto-anticorps se développent de plus en plus avec l'âge, jusqu'à toucher 4% des plus de 80 ans. L'objectif des recherches de Paul Bastard sera donc d'explorer dans le détail les conséquences de ces auto-anticorps sur différentes infections virales, telles que la grippe, la varicelle, ou encore l'herpès… Il cherchera également à mieux connaître les raisons de leur apparition. Présent sur deux fronts, il consacrera du temps à cet objectif tout en continuant à exercer à mi-temps sa fonction de médecin à l'hôpital Necker.
Julien Vibert
Département d'innovation thérapeutique et d’essais précoces, Gustave Roussy
Projet de recherche : Cellule d’origine et classification moléculaire des sarcomes, un modèle pour une médecine de précision basée sur la biologie et les sciences numériques en oncologie.
Julien Vibert est médecin et chef de clinique assistant au département d'innovation thérapeutique et d’essais précoces (DITEP) de Gustave Roussy à Villejuif. Au cours de son doctorat en bioinformatique à l’Institut Curie de Paris, il a conçu un outil de classification des sarcomes reposant sur le machine learning. Cet outil numérique est d'ores et déjà employé à l’Institut Curie pour le référencement des sarcomes analysés par séquençage ARN, et a été étendu au niveau national pour le diagnostic des cancers de primitif inconnu (cancers qui se sont déjà propagés à d’autres parties du corps, sans qu’on sache où ils ont pris naissance).
Les sarcomes sont des cancers des os et des tissus mous qui se développent à tout âge. On en dénombre aujourd'hui plus de 100 sous-types. Cette diversité combinée à leur rareté fait des sarcomes des cancers difficiles à diagnostiquer et à traiter. En cas de métastases, le taux de survie à cinq ans reste même inférieur à 20 %. Le projet de Julien Vibert a néanmoins pour ambition de changer la donne. Afin d’améliorer la prise en charge thérapeutique des différentes formes de sarcomes, il compte s’atteler à leur caractérisation d’un point de vue moléculaire.
Pour ce faire, le chercheur aura recours à une approche multi-omics combinant des données génomiques, transcriptomiques et épigénétiques. Cette approche permettra d’abord de déterminer les sous-types de cellules présentes dans chaque tumeur, et potentiellement d’en identifier la cellule d’origine. L’utilisation d’algorithmes de machine learning facilitera ensuite la classification des tumeurs en différentes catégories. Les sarcomes feront alors l’objet d’une caractérisation moléculaire, permettant non seulement d’améliorer leur diagnostic, mais aussi d’identifier de potentielles cibles thérapeutiques sur lesquelles tester l'efficacité d’une sélection de composés pharmaceutiques. Ce dernier volet de recherche clinique pourra être développé au DITEP, qui est le plus grand département d’essais thérapeutiques de phase I en oncologie en France.
Le projet de Julien Vibert se positionne ainsi à l’interface entre biologie fondamentale, sciences du numérique, recherche clinique et oncologie médicale. Il aspire avant tout à améliorer le traitement des sarcomes au bénéfice des patients. Mais cela ne s’arrête pas là. Les outils prédictifs développés pour ce projet devraient aussi servir au diagnostic d’autres cancers, ouvrant la voie vers une médecine de précision personnalisée à large échelle.
Marion Haas
Équipe Différenciation des Cellules B, Normales et Tumorales, et Signaux Environnementaux. Inserm U1236 – Établissement français du sang – CHU de Rennes
Projet de recherche : Les protéines PIM1 et PIM2 dans la différenciation normale et tumorale des lymphocytes B en plasmocytes sécréteurs d'anticorps.
Assistante hospitalière universitaire à la faculté de médecine de Rennes, Marion Haas s’est spécialisée en hématologie biologique au cours de ses études de pharmacie. Dans le cadre de son doctorat dans l’unité Inserm MOBIDIC U1236, elle a centré sa recherche sur les mécanismes moléculaires conduisant à la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes, des cellules responsables de la production des anticorps. Elle analyse en particulier le lien entre ces mécanismes physiologiques et le déclenchement de certains cancers.
La jeune chercheuse s’intéresse en priorité à la famille des enzymes PIM, connue pour son rôle fondamental dans les processus de survie, de prolifération et de différenciation cellulaire. On sait par exemple, que l’expression de PIM2 évite la mort programmée des plasmocytes, contribuant ainsi à leur survie prolongée dans le temps et au maintien de la fabrication d’anticorps. Par ailleurs, une dérégulation de l’expression de PIM2 dans les plasmocytes contribue à l’émergence d’un cancer de type myélome multiple, avec une prolifération qui siège principalement dans la moelle osseuse. Au cours de ses travaux, Marion Haas a démontré que PIM2 est spécifique des plasmocytes, jouant un rôle indispensable dans leur génération et leur survie. Ses travaux montrent que PIM1 est exprimée plus particulièrement dans les lymphocytes B, et non les plasmocytes, et qu’elle contribue à la prolifération de ces cellules après leur activation en présence d’un antigène. Bien que son mode d’action reste encore mal compris, PIM1 semble néanmoins impliquée dans l’agressivité de certains lymphomes, des cancers se développant à partir des lymphocytes B.
Le projet porté par Marion Haas a pour but de décrire et de comparer les contributions respectives de PIM1 et PIM2 dans la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes, en situation normale et tumorale. L’étude s'appuiera sur plusieurs modèles de souris, dont un modèle permettant une invalidation spécifique de PIM1 ou PIM2 dans les lymphocytes B au moment de leur activation par la présence d’un antigène. Ce modèle permettra de décrypter avec précision la contribution de PIM2 et de PIM1 dans la réponse immunitaire et la production de plasmocytes. D’autres modèles de souris seront mis en œuvre, pourvoyeurs de tumeurs malignes développées à partir des lymphocytes B ou des plasmocytes, qui apporteront un éclairage sur le rôle de PIM1 et PIM2 dans ces cancers.
Quentin Philippot
Service de pneumologie A, APHP, Hôpital Bichat Claude Bernard - INSERM - Unité 1152
Projet de recherche : Fibrose pulmonaire associée au défaut autosomique dominant de PARN, modèle pour le développement de thérapie ciblée de la fibrose pulmonaire.
Médecin dans le service de pneumologie A de l’hôpital Bichat Claude Bernard, Quentin Philippot exerce en tant que chef de clinique assistant. Il a par ailleurs soutenu une thèse sur la prédisposition génétique et immunologique aux infections sévères dans le laboratoire de Jean-Laurent Casanova à l’Institut Imagine à Paris. Dans la lignée de ces travaux, il s’intéresse maintenant aux mécanismes biologiques de la fibrose pulmonaire.
En provoquant une rigidification progressive des poumons, la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) conduit à un essoufflement, puis à une insuffisance respiratoire. Pourtant, en dehors de la transplantation pulmonaire, aucun traitement curatif ne permet de soigner cette maladie chronique évolutive. Il est donc devenu urgent de mettre au point des thérapies plus efficaces et moins invasives. Bien que la cause de la pathologie ne soit pas identifiée, la FPI est dans 10 % des cas associée à un contexte familial. Chez environ un tiers des personnes atteintes par ces formes héréditaires, un défaut génétique est identifié tel qu’une mutation sur le gène PARN localisé sur le chromosome 16. Cette mutation entraîne une réduction de la longueur des télomères, les petites séquences d’ADN situées à l'extrémité des chromosomes. Or, des télomères anormalement courts sont également observés dans les cellules des alvéoles pulmonaires des patients atteints de formes familiales de FPI. Le piste PARN semble donc évidente à creuser.
Grâce au soutien du programme CCA-Inserm-Bettencourt, Quentin Philippot va pouvoir explorer les mécanismes qui relient des mutations du gène PARN au déclenchement d’une fibrose pulmonaire. Pour cela, il aura recours à des organoïdes pulmonaires, une sorte de poumons miniatures reproduisant fidèlement la structure de l’organe. Dans un premier temps, ce modèle de fibrose pulmonaire servira à caractériser les effets de la mutation sur les cellules qui tapissent l’intérieur des alvéoles pulmonaires. Ces mêmes organoïdes seront ensuite mis à contribution pour tester la possibilité de restaurer les fonctions du gène muté par thérapie génique ou en utilisant des molécules thérapeutiques. À terme, cette stratégie expérimentale devrait être transposée à l'étude d’autres formes de fibrose pulmonaire. L’objectif est d’accélérer la mise au point de traitements ciblés en vue d’assurer la survie d’un plus grand nombre de patients.
Tom Le Voyer
Service d’immunopathologie clinique, APHP Hôpital Saint-Louis
Projet de recherche : Étude moléculaire, cellulaire et immunologique de défauts génétiques de la voie NF-κB alternative.
Titulaire d’un doctorat en immunologie, Tom Le Voyer exerce au service d'immunopathologie clinique de l'hôpital Saint Louis. En parallèle de son activité médicale, il mène des recherches pour explorer les causes génétiques et immunologiques des maladies infectieuses chez les individus qui ne présentent pas de facteurs de risque apparents.
Environ 15 % des formes sévères de COVID-19 sont causées par des auto-anticorps neutralisant les interférons de type I (IFNs-I), bloquant ainsi l’immunité antivirale vis-à-vis du virus SARS-CoV-2. Ces auto-anticorps sont aussi présents dans 1 à 4 % de la population générale et augmentent avec l’âge. Tom Le Voyer s’est notamment intéressé à comprendre les mécanismes génétiques et moléculaires responsables de la production de ces auto-anticorps. Il a ainsi relevé que ceux-ci sont présents chez la plupart des patients ayant un défaut génétique rare affectant une voie de signalisation centrale de la réponse immunitaire, la voie NF-κB alternative. Ces auto-anticorps anti- IFNs-I expliquent la sensibilité de ces patients à des maladies virales graves, notamment des formes critiques de COVID-19.
Afin de poursuivre la compréhension du développement de ces auto-anticorps, le chercheur va poursuivre la caractérisation des défauts génétiques qui affectent la voie de signalisation NF-κB alternative. Pourquoi ? Parce les auto-anticorps anti- IFNs-I représentent un biomarqueur diagnostique spécifique et hautement sensible afin d’identifier d’autres défauts génétiques de cette voie de signalisation. Les patients avec un défaut génétique de la voie NF-κB alternative présentent, en plus de leur susceptibilité virale, un déficit immunitaire entrainant paradoxalement un défaut de production d’anticorps (déficit humoral). Le projet porté par Tom Le Voyer consistera plus précisément à scruter une cohorte d’environ 1 300 patients avec déficit humoral afin d’identifier de nouvelles causes génétiques chez les patients avec auto-anticorps anti- IFNs-I. Cette étude de grande envergure permettra de comprendre le rôle clé de la voie de signalisation NF-κB alternative dans les mécanismes de tolérance (c’est-à-dire la prévention de l’auto-immunité) vis-à-vis des IFNs-I chez l’homme, et sur les déterminants génétiques de l’immunité face à une infection.
En savoir plus sur le soutien de la Fondation dans le domaine des sciences de la vie
La Fondation Bettencourt Schueller soutient et encourage les chercheurs qui contribuent au rayonnement de notre pays dans les sciences de la vie. Cet engagement est le premier de la Fondation depuis sa création en 1987. S’il est principalement orienté vers la recherche fondamentale, sa finalité est l’amélioration de la santé humaine.
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